Les scénarios "metabolism-first" s'opposant aux scénarios "gene-first" semblent être plus plausibles d'un point de vue physico-chimique. Parmi eux, beaucoup de scénarios impliquant des cycles autocatalytiques ont été proposés.
Ces cycles ont notamment été proposés en considérant leur capacité à se multiplier et leur potentielle faisabilité chimique. La représentativité des cycles et/ou l'importance des molécules impliquées chez les organismes actuels ont aussi été pris en compte.
La capacité de ces cycles à se maintenir dans un environnement donné sans être interrompus serait le moteur de leur évolution.
Le principal obstacle à l'évaluation de la faisabilité des cycles proposés est la difficulté rencontrée pour la tester expérimentalement. Elle s'explique notamment par la méconnaissance des conditions prébiotiques dans lesquelles ces cycles auraient émergé et par la méconnaissance des catalyseurs (non-enzymatiques) impliqués dans les réactions chimiques qui les constituent.

Cette étude vise à évaluer de façon théorique la faisabilité de différents cycles métaboliques proposés.

Orgel évalue la plausibilité chimique des réactions constituant le cycle inverse de l'acide citrique (Figure), proposé par Wächtershäuser (Wächtershäuser, 1988) ainsi que par Smith et Morowitz (Smith & Morowitz, 2004). L'auteur avance également des conditions indispensables au maintien de ce cycle dans un environnement prébiotique.
Orgel évalue la plausibilité chimique des cycles de ligations et de clivages peptidiques proposés par Kauffman (Kauffman, 1986) et des réactions qui les constitueraient.

L'auteur s'interroge également sur la plausibilité évolutive des cycles métaboliques et notamment sur leur capacité à induire une complexification des systèmes prébiotiques considérés.

Les réactions du cycle inverse de l'acide citrique semblent possibles dans certaines conditions prébiotiques.
Pour que le cycle se maintienne, le nombre de réactions annexes impliquant des intermédiaires du cycle doit être limité. Cela nécessite que des catalyseurs soient substrat-spécifiques et que l'environnement (catalyseurs, conditions réductrices,...) ne favorise pas de réactions causant la sortie du cycle des intermédiaires. De telles conditions prébiotiques semblent peu probables.
Les cycles peptidiques de Kauffman sont invalidés par les propriétés physico-chimiques des liaisons peptidiques. De plus, l'établissement de cycles nécessiterait des catalyseurs spécifiques, ce qui est peu probable pour des peptides courts.
Pour qu'un cycle auto-catalytique se complexifie, il faudrait qu'il se connecte à des voies de synthèse de catalyseurs impliqués dans ce cycle ou à d'autres cycles auto-catalytiques, mais rien ne garantit que ces systèmes soient stables et capables d'évoluer.

Orgel fait ici la démarche d'introduire de la rigueur dans les modèles de cycles auto-catalytiques proposés par d'autres auteurs. La plupart des arguments qu'il avance pour invalider ces cycles me semblent fiables. Cependant, son analyse est si sévère qu'elle pourrait limiter les possibilités permettant de résoudre les problèmes qu'il met en évidence (si on considère qu'il n'a pas forcément pu toutes les envisager).

Bien que l'apparition de réactions métaboliques dans un environnement prébiotique paraisse plus vraisemblable que l'apparition de biopolymères auto-réplicatifs (sans sélection préalable), la plausibilité des cycles métaboliques proposés semble insuffisante. Cette analyse fait apparaître une difficulté de taille : si l'évolution est d'abord apparue avec le métabolisme, il existe une grande diversité de systèmes métaboliques susceptibles d'être impliqués. Il sera donc très difficile d'identifier les "bons" systèmes métaboliques. Or, il semble nécessaire qu'un système métabolique soit bien décrit pour évaluer ses plausibilités physico-chimique et évolutive, et ce aussi bien expérimentalement que de façon théorique.

J'ai trouvé Orgel très virulent vis à vis des auteurs ayant proposé le cycle inverse de l'acide citrique. Ses remarques peuvent d'ailleurs faire douter le lecteur sur la qualité de son analyse.
Je n'ai pas décrit certaines parties de son analyse, car elles ne me semblaient pas assez développées et informatives par rapport à la controverse.